La inhibición de JAK ‘prometedora’ podría reducir el uso de esteroides en la dermatomiositis

28 de octubre de 2022

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Divulgaciones: Paik informa que recibió apoyo para la investigación de Pfizer.


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A principios de este año, un grupo de investigadores publicó datos de un estudio de extensión a largo plazo de tofacitinib en pacientes con dermatomiositis, lo que demuestra una «respuesta sostenida» a un inhibidor de pan-JAK en esta población.

Publicado en Artritis y Reumatología, había sido un seguimiento de un primer estudio de su tipo: un ensayo clínico prospectivo y abierto de tofacitinib (Xeljanz, Pfizer) para la dermatomiositis que, por primera vez, sugirió una fuerte eficacia clínica con un JAK inhibidor para esta indicación. Cabe destacar que el estudio inicial encontró que el inhibidor de JAK había mejorado el índice de gravedad y área de la enfermedad de dermatomiositis cutánea (CDASI) y las puntuaciones de mejora total (TIS) tan pronto como 4 semanas después del tratamiento.

Foto de cabeza y cita de Paik
Un estudio único en su tipo encontró que tofacitinib demostró una fuerte eficacia clínica en pacientes con dermatomiositis, según datos publicados en Artritis y Reumatología.

De acuerdo a Julie J. Paik, MD, mhs, director de ensayos clínicos y profesor asistente de medicina en el Johns Hopkins Myositis Center, y autor principal de ambos estudios, estos resultados abren posibilidades nuevas y muy necesarias para la investigación y el tratamiento de la dermatomiositis.

“Muchos de los medicamentos para la dermatomiositis tardan al menos 3 meses en hacer efecto, y algunos pueden tardar hasta 6 meses”, dijo Paik a Healio. “En esos casos, los médicos a menudo tienen que usar esteroides para estabilizar a los pacientes hasta que las terapias inmunomoduladoras comiencen a funcionar. Sin embargo, si los inhibidores de JAK funcionan rápidamente, potencialmente pueden minimizar la carga de esteroides”.

En su estudio inicial de prueba de concepto, también publicado en Artritis y Reumatología, Paik y sus colegas evaluaron la eficacia y seguridad de tofacitinib en 10 pacientes con dermatomiositis activa refractaria al tratamiento durante 12 semanas.

El fármaco del estudio se administró en dosis de liberación prolongada de 11 mg. Los protocolos del estudio también requerían que todos los pacientes tuvieran un «lavado completo» de todos los medicamentos ahorradores de esteroides.

La mejora, medida a través de la definición del grupo International Myositis Assessment and Clinical Studies, sirvió como criterio principal de valoración. Además, los investigadores evaluaron a los pacientes según los criterios de respuesta a la miositis del American College of Rheumatology/EULAR de 2016.

Las puntuaciones CDASI, los niveles de quimiocinas, el análisis inmunohistoquímico de la expresión de STAT1 en la piel, el análisis de secuenciación de ARN y la seguridad se sometieron a análisis como medidas de resultado secundarias.

Los resultados mostraron que los 10 pacientes cumplieron con los criterios de valoración principal.

La mitad de la cohorte experimentó una mejora moderada en la actividad de la enfermedad, mientras que la otra mitad informó una mejora mínima según el parámetro ACR/EULAR de 2016.

Con respecto al cambio medio en la puntuación de actividad de CDASI, los resultados mostraron que la puntuación media de 28 (desviación estándar ± 15,4) al inicio había mejorado a 9,5 (DE ± 8,5) a las 12 semanas (PAGS = 0,0005), que los investigadores observaron como una mejora estadísticamente significativa.

Además, los niveles de quimiocinas séricas de CXCL9/CXCL10 también mejoraron significativamente desde el punto de vista estadístico entre el inicio y las 12 semanas.

La disminución en la señalización de STAT1 como factor correlativo con la supresión de la expresión del gen diana del interferón se observó en tres de nueve muestras de biopsia de pacientes de la cohorte.

Los pacientes demostraron niveles de creatina quinasa de 82 (DE ± 34,8) UI/litro al inicio del estudio, lo que los investigadores sugirieron indica una alta actividad de la enfermedad en la piel.

Posteriormente, en el estudio de extensión a largo plazo, los 10 pacientes continuaron el tratamiento con tofacitinib durante 20 semanas. Los resultados mostraron que la respuesta evaluada por la puntuación ACR/EULAR 2016 en este momento fue de 35 (rango intercuartílico, 32,5–37,5). Los investigadores sugirieron que esta es una «respuesta sostenida» a un inhibidor de JAK para esta población de pacientes.

sanio se sentó con Paik para discutir las características atractivas de la inhibición de JAK en esta población de pacientes y qué direcciones podrían tomar las investigaciones futuras.

Healio: ¿Podría proporcionar algunos antecedentes sobre los inhibidores de JAK en esta población?

Paik: Que yo sepa, el primer informe de caso de un inhibidor de JAK, ruxolitinib (Opzelura, Incyte), que fue eficaz en la dermatomiositis se remonta a 2014. El caso se publicó en el Revista de medicina de Nueva Inglaterra. Desde entonces, ha habido pequeños informes de casos retrospectivos y series que demuestran su eficacia en la dermatomiositis.

Healio: ¿Dónde encaja su estudio en este cuerpo de evidencia?

Paik: Nuestro estudio es el primer ensayo clínico prospectivo de prueba de concepto de tofacitinib en dermatomiositis refractaria. Pudimos realizar evaluaciones cada 4 semanas hasta el punto final a las 12 semanas. También pudimos mostrar datos previos y posteriores al tratamiento para responder realmente a la pregunta de si este medicamento está funcionando de manera efectiva en nuestros pacientes con dermatomiositis refractaria.

Healio: Hasta ese momento, su estudio tenía un número relativamente pequeño poblacióncon solo 10 pacientes?

Paik: Si, eso es correcto. Teníamos dos objetivos. El primero fue realizar un estudio riguroso, pero el segundo fue completar un estudio de manera oportuna para responder a la simple pregunta de si los inhibidores de JAK tenían una eficacia potencial en la dermatomiositis. Dicho esto, nuestros criterios de exclusión e inclusión fueron bastante restrictivos, especialmente en términos de terapias inmunomoduladoras de fondo. Requerimos el lavado de todos los inmunosupresores de fondo para evaluar el efecto puro de tofacitinib.

En un estudio más grande de fase 2 o 3, no puede darse el lujo de hacerlo porque, sin terapias de fondo, muchos pacientes se enfadarían si hubiera un grupo de placebo.

Sanio: Con respecto a efecto monoterapéutico, ¿podría hablar un poco más sobre cómo los protocolos de su estudio requerían ac¿Eliminación completa de los agentes ahorradores de esteroides?

Paik: Sí, a todos se les quitó todo, incluso la inmunoglobulina intravenosa (IVIG) y el rituximab (Rituxan, Genentech). Solo cuatro de nuestros pacientes tomaban esteroides. Esos pacientes estaban en una dosis estable, con un máximo de 20 mg al día. Todos los demás pudieron arreglárselas sin terapias de fondo. La principal desventaja de realizar el estudio de esta manera fue que no pudimos reclutar pacientes que tuvieran una enfermedad muscular significativa. Aunque no fue la intención cuando se redactó el protocolo, terminamos inscribiendo pacientes con dermatomiositis predominante en la piel.

Healio: ¿Te sorprendieron los resultados?

Paik: Los resultados fueron excelentes porque todos los pacientes cumplieron con la medida de resultado primaria. La mayoría de los pacientes tuvieron al menos una mejora moderada en el TIS. Además, vimos una mejora bastante rápida en TIS y CDASI, tan pronto como 4 semanas.

Healio: ¿Podría discutir los hallazgos del estudio de extensión a largo plazo?

Paik: El estudio de extensión a largo plazo duró 96 semanas, y siete de 10 pacientes continuaron hasta ese punto. Todos ellos mostraron una mejora continua. Sin embargo, no todos mantuvieron una respuesta sólida. Aún así, muchos continuaron mostrando una mejoría mínima en el TIS y hubo una respuesta sostenida significativa en el CDASI, que mide la mejoría cutánea.

Healio: ¿Podrían los problemas de adherencia ser parte de la razón la respuesta fue algo disminuida con el tiempo?

Paik: Nuestros pacientes nos informaron que eran adherentes. Sin embargo, en el estudio de extensión a largo plazo, los pacientes no fueron atendidos con tanta regularidad, por lo que también puede ser una posibilidad.

Sanio: ¿Qué conclusiones deben sacar los reumatólogos de su recomendaciones?

Paik: El mensaje general para llevar a casa es que los inhibidores de JAK pueden ser un agente terapéutico prometedor en la dermatomiositis. Son atractivos por el potencial inicio de acción temprano y porque es un fármaco oral que también se puede combinar de manera segura con otros agentes, como el metotrexato. La pregunta sigue siendo si son eficaces en el tratamiento de enfermedades musculares. Como mencioné, nuestro estudio no tuvo muchos pacientes con enfermedad muscular.

Sin embargo, creo que nuestro trabajo y el de otros colegas de dermatología y reumatología que informaron sobre la eficacia de los inhibidores de JAK en la dermatomiositis realmente sentaron las bases para ensayos clínicos de fase 2 y 3 más amplios que se están realizando en los Estados Unidos e internacionalmente.

Referencia:

  • Paik JJ, et al. Arte y Reum. 2021;doi:10.1002/art.41602.
  • Paik JJ, et al. Arte y Reum. 2021;doi:10.1002/art.41944.
  • Paik JJ, et al. reumatología. 2021;doi:10.1093/reumatología/keab421.

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