El nivel sérico de IFNβ distingue las recaídas tempranas de las tardías después de la retirada de productos biológicos en la artritis reumatoide

Los bDMARD han demostrado una eficacia de tratamiento espectacular y un pronóstico mucho mejor en pacientes con AR. Aproximadamente la mitad de los pacientes con AR tratados con bDMARD con o sin metotrexato logran la remisión clínica7,8,9. La desventaja de los bDMARD es su costo y riesgo de infección. Incluso en Japón, donde todos los residentes están cubiertos por un seguro de salud proporcionado por el gobierno, la parte del costo que deben pagar los propios pacientes (10-30% de los costos totales) sigue siendo muy alta.10. Muchos pacientes renuncian a los bDMARD por razones económicas, incluso si entienden la potente eficacia de los bDMARD en su AR. Otra razón para la vacilación es que se desconoce mucho acerca de cuánto tiempo necesitan usar bDMARD después de alcanzar la remisión.

Las preguntas clínicas más comunes que los pacientes y los médicos quieren resolver en este contexto son: 1) ¿cuánto tiempo necesitan los pacientes para continuar con bDMARD? En otras palabras, ¿pueden los pacientes interrumpir con seguridad los bDMARD cuando están en remisión sin la inquietud de una futura recaída impredecible? 2) Si finalmente se produce una recaída después de la retirada de FAMEb, ¿qué tan pronto ocurre después de la retirada? y 3) ¿Es posible predecir una recaída inminente, si la hay, para reanudar los bDMARD antes de que los pacientes reconozcan los brotes reales? En nuestro informe anterior para abordar la pregunta clínica 1), reclutamos a 40 pacientes con AR que habían sido tratados con bDMARD y entraron en remisión durante más de 1 año.4. Se retiraron los FAMEb y se siguió a los pacientes mensualmente durante 2 años o hasta que se produjo la recaída. Catorce pacientes (35%) permanecieron en remisión, mientras que 26 pacientes (65%) recayeron. Se encontró que cinco citocinas, IL-34, CCL1, IL-1β, IL-2 e IL-19, y el índice (Índice de predicción de recaídas: RPI) calculado a partir de ellos, tienen poder predictivo para futuras recaídas, con un AUC de 0,796 en el medición de un punto en el momento de la retirada de FAMEb y 0,920 en la medición de dos puntos incluida la retirada de FAMEb.

En este informe, buscamos responder a la segunda pregunta clínica mencionada anteriormente: ¿la recaída, si la hay, ocurre temprano o tarde después de la suspensión del FAMEb? Como se muestra en la Fig. 1b, la tasa de recaída fue muy alta; por lo tanto, la línea fue pronunciada durante los primeros 5 a 6 meses y luego se volvió muy baja, a juzgar por la curva de Kaplan-Meier y las barras de números de casos mensuales. Muchos artículos han calculado la tasa de recaída utilizando la curva de Kaplan-Meier11,12. Sin embargo, los períodos de observación después de la retirada de bDMARD fueron en su mayoría de 6 a 12 meses, lo que podría ser demasiado corto para concluir dos fases de recaída. Una línea de evidencia similar se mostró en un informe en el que se siguió a los pacientes hasta 2 años después de la retirada de bDMARD.5. El punto en común entre este informe y el nuestro es que la recaída ocurre con mayor frecuencia a los 6 meses de seguimiento, y su tasa disminuyó después de eso y casi se estabilizó después de un año. Los criterios de inclusión de los pacientes en los informes publicados hasta el momento también fueron diversos, desde baja actividad de la enfermedad de duración relativamente corta hasta remisión booleana3,13,14. En el presente estudio, el criterio de inclusión inicial sobre la actividad de la enfermedad fue la remisión clínica (DAS28-CRP 

Al aplicar un análisis de gráfico de volcanes en el momento t1, se encontró que los niveles séricos de IFNβ e IFNλ1 tenían la capacidad de discriminar a los pacientes que recaían temprano de aquellos que recaían tarde, aunque IFNλ1 solo tenía un poder marginal. En el punto de tiempo t2, solo IFNβ mostró poder discriminatorio. Para nuestra sorpresa, los niveles séricos de IFNβ se mantuvieron altos desde el momento t1 hasta el momento t3, lo que indica que podría haber una diferencia inherente en el proceso bioquímico entre los pacientes que recaen temprano y los que recaen tarde. Los pacientes con una alta probabilidad de recaída temprana tienen mejores resultados, en nuestra opinión, si continúan FAMEb, incluso si están en remisión completa. La recaída temprana suele ser abrupta y grave. Nuestro informe actual muestra que, entre los pacientes con recaídas altamente probables según lo juzgado por RPI, el momento de la recaída (temprano versus tardío) podría predecirse por los niveles séricos de IFNβ (> 3,38 en log2) en el momento de la retirada de FAMEb (t1 en la fig. 1a). Por otro lado, los pacientes con niveles más bajos de IFNβ en suero (2) podría interrumpir los FAMEb en la toma de decisiones compartida incluso si el RPI predice recaídas futuras porque habría tiempo suficiente para seguir el curso clínico y prepararse para la recaída. Cuanto más profunda es la remisión, menos probable es que ocurra la recaída. En nuestra cohorte, debido a que las profundidades de remisión de todos los pacientes fueron muy profundas, no hubo diferencia en la capacidad de predicción de IFNβ en función de los valores de DAS28-CRP.

IFNβ es una citocina con efectos pleiotrópicos, y sus efectos en modelos animales de AR y pacientes con AR son antiinflamatorios en algunos informes15,16,17,18. Varios ensayos clínicos han incluido IFNβ como tratamiento para la AR19. Los resultados de los ensayos no fueron muy fructíferos y no se llevó a cabo un nuevo ensayo. Por el contrario, la firma de IFN tipo I aumenta en RA20 y considerado proinflamatorio21. En nuestra cohorte, los niveles séricos de IFNβ fueron más altos en el grupo de recaída temprana que en el grupo de recaída tardía, lo que indica que IFNβ podría ser proinflamatorio. El hecho de que incluso los pacientes con niveles séricos más altos de IFNβ estuvieran todos en remisión booleana significa que los criterios de remisión podrían necesitar parámetros bioquímicos y clínicos finos. Incluso los niveles séricos más altos de IFNβ no indujeron parámetros inflamatorios clínicos como CRP o amiloide A sérico, lo que indica que está funcionando de forma subclínica. Los pacientes que recaen temprano pueden ser diferentes de aquellos que recaen tarde en el mecanismo de causar y mantener la inflamación articular. De acuerdo con la Fig. 3c, los pacientes que recaen tarde pueden ser bastante similares en términos de IFNβ a aquellos que no recaen en absoluto. No hubo diferencia en la dosis de metotrexato entre los pacientes con niveles séricos de IFNβ más altos y más bajos. Los 4 pacientes en el grupo de recaída temprana que estaban tomando prednisolona a 1~3 mg/día tenían niveles séricos más altos de IFNβ. La dosis de prednisolona en este rango parece no mostrar un efecto profundo en el nivel de remisión. El tiempo desde el inicio de los FAMEb hasta la remisión clínica tampoco fue diferente (tabla 1) entre los dos grupos.

IFNα es otro IFN de tipo I principal, pero no se seleccionó en el presente estudio22. Es necesario dilucidar si existen diferencias en la acción fisiopatológica de estas dos citoquinas en la AR o un papel de activación de la recaída temprana en la AR; los pacientes con una relación inicial alta de IFNβ/α mostraron una respuesta más pobre a los inhibidores de TNF en la AR23. La firma de interferón se identificó en células mononucleares de sangre periférica a principios21,24 y AR sin tratamiento previo con medicamentos25. SIGLEC1uno de la firma de interferón, se expresó en células CD68 de tejido sinovial26 y los monocitos inflamatorios Siglec-1 +  aumentaron en la periferia de los pacientes con AR establecida27. Estos resultados indican que el IFN es proinflamatorio y podría contribuir al desarrollo de la AR. Se desconoce la función precisa de IFNβ en la inducción de una recaída temprana. Sin embargo, el mecanismo proinflamatorio similar de IFNβ podría estar funcionando también en la recaída con algunos factores desconocidos. Las vías de señalización intracelular de IFNβ, como JAK/STAT y más allá, deben examinarse para determinar su función. Para lograr esto, se necesitarían componentes celulares de la circulación o las articulaciones y, lamentablemente, no teníamos estos materiales para la cohorte utilizada en este estudio. Por lo tanto, la evidencia de nuestro estudio actual es circunstancial; Se considera que un nivel más alto de IFNβ es un biomarcador de recaída temprana y la relación de causa y efecto necesita un estudio futuro.

La mitigación de los obstáculos y preocupaciones de los pacientes con AR al seleccionar las modalidades óptimas de tratamiento es, sin duda, importante en la toma de decisiones. Si los bDMARD pueden usarse intermitentemente solo cuando sea necesario para mantener la remisión, se debe alentar e inspirar a los pacientes para que usen bDMARD al menor costo y riesgo. Recomendamos encarecidamente, al decidir la retirada de bDMARD en pacientes con remisión a largo plazo, medir los niveles séricos de seis citoquinas, IL-34, CCL1, IL-1β, IL-2, IL-19 e IFNβ. A continuación, se calculó el índice de predicción de recaídas a partir de las primeras 5 citoquinas para determinar si los pacientes podrían tener altas probabilidades de recaída.4. Si la recaída es altamente probable a juzgar por el índice, los médicos deben discutir con sus pacientes si continuar o suspender los bDMARD de acuerdo con los niveles séricos de IFNβ. Si ellos son altos, la recaída temprana es probable y es mejor continuar con FAMEb. Si son bajos, la recaída podría ser tardía en el curso clínico después de la retirada del FAMEb; el tiempo suficiente permitiría un seguimiento meticuloso de los pacientes. Entre 14 pacientes en el grupo sin recaída, cinco tenían niveles más altos de IFNβ sérico (Fig. 3b). Sin tamizar por la puntuación RPI, se consideró que estos pacientes recayeron temprano y que los bDMARD innecesarios podrían haber continuado (Fig. 3b). Creemos que el proceso de tamizado por el RPI es necesario para aumentar la especificidad. Sin embargo, la medición de cinco citoquinas para obtener primero el RPI es desventajosa por su engorroso y alto costo de medición. La confirmación de IFNβ bajo por sí sola podría ser suficiente para esperar una baja probabilidad de recaídas tempranas en la práctica clínica de reumatología (Figura complementaria S2). El inconveniente de nuestro estudio es el número de pacientes de nuestra cohorte; es tan pequeño que la validación es obligatoria utilizando cohortes independientes suficientemente potentes.

Determinar biomarcadores predictivos de recaídas inminentes mientras los pacientes están en remisión completa es la última y más importante pregunta clínica que queremos abordar en el futuro. Los presentes datos ayudarán con la medicina P4 propuesta por Mucke et al. en reumatología28.

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