La mayoría de los pacientes sépticos no tienen déficit de agua salada. Algunas personas están (incorrectamente) convencidas de que la solución salina normal es un arma homicida. ¿Debe el agua salada seguir siendo el tratamiento de primera línea para la hipotensión inducida por sepsis? Se acaba de publicar el ensayo CLOVERS, y resulta que tal vez nada de lo que hagas importe.
El papel
El ensayo CLOVERS: National Heart, Lung, and Blood Institute Prevención y tratamiento temprano de la red de ensayos clínicos de lesiones pulmonares agudas; Shapiro NI, Douglas IS, Brower RG, et al. Manejo temprano restrictivo o liberal de líquidos para la hipotensión inducida por sepsis. N Engl J Med. 21 de enero de 2023. doi: 10.1056/NEJMoa2212663. Epub antes de la impresión. IDPM: 36688507 NCT03434028
Los métodos
El ensayo CLOVERS es un ensayo multicéntrico, abierto, aleatorizado y de superioridad.
Pacientes
Esta es una muestra de conveniencia de pacientes adultos con infección sospechada o confirmada (definida como haber recibido antibióticos) e hipotensión inducida por sepsis (presión arterial sistólica inferior a 100 mmHg después de un bolo de 1 L).
Exclusiones: Más de 4 horas desde la hipotensión, más de 24 horas desde el ingreso en el hospital, más de 3 L de líquidos por vía intravenosa antes de la inscripción, sobrecarga de líquidos, depleción de volumen de una fuente distinta a la sepsis.
Intervención
Estrategia restrictiva de fluidos: “El protocolo priorizó los vasopresores como tratamiento principal para la hipotensión inducida por sepsis, y se permitieron los “líquidos de rescate” para indicaciones preespecificadas que sugerían una disminución grave del volumen intravascular”.
Comparación
Estrategia liberal fluida: “el protocolo consistió en una infusión intravenosa inicial recomendada de 2000 ml de cristaloide isotónico, seguida de bolos de líquido administrados sobre la base de desencadenantes clínicos (p. ej., taquicardia) con “vasopresores de rescate” permitidos para una indicación preespecificada”
Salir
El resultado primario fue la mortalidad por todas las causas al alta oa los 90 días.
Los resultados
Inscribieron a 1563 pacientes de 60 hospitales en los Estados Unidos. Los pacientes parecen emparejados al inicio, con una edad media de aproximadamente 60 años, una puntuación SOFA de 3,4 y una presión arterial sistólica media de 93. Los pacientes habían recibido una mediana de 2 litros de líquidos por vía intravenosa antes de la aleatorización en ambos grupos, y aproximadamente El 20 % de cada grupo tomaba vasopresores en el momento en que se inscribieron.
La adherencia al protocolo fue del 97% y la diferencia de tratamiento entre los grupos parece clínicamente significativa. La mediana de líquidos en las primeras 6 horas fue de 500 ml en el grupo restrictivo en comparación con 2300 ml en el grupo liberal (diferencia de -1800, IC del 95 %: -1889 a -1711). Durante 24 horas, la cantidad media de líquido intravenoso fue de 1267 ml en el grupo inquieto en comparación con 3400 ml en el grupo liberal. El uso de vasopresores fue del 59% en el grupo restrictivo frente al 37% en el grupo liberal.
No hubo diferencia en el resultado primario de mortalidad por todas las causas (14,0 % frente a 14,9 %, ARR 0,9 %, IC del 95 %: -4,4 a 2,6 %, p=0,61).
No hubo diferencias estadísticas en ninguno de los resultados secundarios (ni parece haber diferencias clínicamente importantes con bajo poder estadístico), incluido el uso de ventilador, la terapia de reemplazo renal, la duración de la estancia en la UCI, la duración de la estancia en el hospital o los eventos adversos graves. Los subgrupos también parecen idénticos (aunque tal vez haya una hipótesis que genere una estimación puntual en el grupo de pacientes con enfermedad renal en etapa terminal).
Mis pensamientos
Aunque estos resultados podrían volverlo nihilista, no creo que haya ninguna duda de que el soporte de líquidos y vasopresores realmente es importante para algunos pacientes sépticos. En mi opinión, lo que este ensayo realmente enfatiza son las limitaciones de nuestras definiciones en sepsis (agrupamos muchas condiciones dispares bajo un solo paraguas), las limitaciones de nuestro monitoreo actual (no sabemos si estos pacientes tenían sepsis inducida disfunción cardíaca) y las limitaciones de usar la presión arterial como sustituto (cuando realmente nos importa la perfusión tisular). Es casi seguro que existe un subgrupo de pacientes en los que el apoyo hemodinámico es realmente importante, pero este ensayo (entre muchos otros) deja en claro que las decisiones no son críticas para el paciente promedio. La investigación futura realmente necesita profundizar en la heterogeneidad de la sepsis, en lugar de tratarla como un estado patológico homogéneo.
Aunque este es un ensayo grande, todavía no es lo suficientemente grande. Los intervalos de confianza del 95 % incluyen números que nos interesarían en ambos lados de la moneda (desde líquidos restrictivos que reducen la mortalidad en un 4,4 % hasta líquidos restrictivos que aumentan la mortalidad en un 2,6 %). No hay razón para pensar que ninguno de esos resultados sea real, pero están dentro del ámbito de las posibilidades estadísticas después de este ensayo.
El cruce es siempre un problema en este tipo de ensayos y puede sesgar los resultados hacia ningún efecto. El grupo restrictivo todavía recibió una cantidad de líquido de tarifa, incluidos todos los que recibieron alrededor de 2 L IV antes de inscribirse. Probablemente este no sea un estudio ideal desde el punto de vista de algunas personas en el campo restrictivo, pero creo que es pragmático, ya que la mayoría de los pacientes recibirán algunos bolos mientras solucionamos lo que está sucediendo en el departamento de emergencias. En comparación con otros ensayos que hemos visto, en realidad hay una brecha bastante grande entre los grupos, y creo que la diferencia de 2 L durante un período de 24 horas es clínicamente significativa y lo suficientemente grande como para esperar una diferencia clínica en algunos de los resultados (incluso si no cree que 2 litros de agua salada vayan a cambiar la mortalidad).
Uno podría imaginar que los criterios de inclusión para este ensayo fueron imperfectos. Quizás los pacientes deberían haber sido seleccionados en base a algún tipo de evaluación del estado del volumen. Dicho esto, no creo que nadie haya probado la utilidad clínica de las evaluaciones de volumen, así que quién sabe si eso hubiera hecho una diferencia.
También es posible que los criterios de inclusión incluyeran demasiados pacientes con sepsis «sanos». Solo el 20 % tomaba vasopresores al comienzo del ensayo, y solo el 59 % del grupo restrictivo terminó tomando vasopresores en algún momento. La mortalidad fue aproximadamente la mitad de la observada en los primeros ensayos de terapia dirigida por objetivos (aunque las tasas de mortalidad por sepsis son más bajas en todos los ámbitos en comparación con hace 20 años). La inclusión de demasiados pacientes con sepsis «sanos» podría diluir un efecto (en cualquier dirección) en el subconjunto más enfermo.
Personalmente, creo que hay algunas ventajas prácticas significativas de usar el algoritmo restrictivo que no necesariamente se capturarían en un estudio. A pesar de décadas de atención, los pacientes sépticos con presiones arteriales limítrofes todavía ingresan de manera rutinaria en las camas de las salas con monitoreo limitado y se deterioran sin que nadie se dé cuenta. La breve respuesta de la presión arterial a un bolo de líquido puede ser engañosa y, con frecuencia, hace que los pacientes sean admitidos en un piso con un nivel de atención más bajo del que realmente necesitan. El uso más temprano de vasopresores en pacientes enfermos evita que eso suceda, ya que casi todos los hospitales requieren que los pacientes con vasopresores ingresen en la UCI (que es donde casi todos estos pacientes merecen estar). Esa diferencia no se identificaría necesariamente en un ensayo como este, ya que a menudo los pacientes reciben un seguimiento superior al promedio en un contexto de investigación. Por lo tanto, personalmente todavía me inclino por los vasopresores tempranos en los pacientes que me preocupan.
No estoy seguro de dónde encaja en la evaluación crítica, pero realmente disfruté este comentario de Twitter, así que lo incluiré aquí:
Como otra nota al margen, solo al 27 % del grupo restrictivo se le colocó una vía central dentro de las primeras 72 horas, a pesar de que el 59 % recibió vasopresores. El 40 % recibió vasopresores periféricos en algún momento, pero parece que casi el 30 % recibió sus vasopresores exclusivamente a través de una vía intravenosa periférica durante toda su estadía en la UCI. No se informaron extravasaciones en el lugar de la infusión en este estudio, y la única complicación de la piel ocurrió en el grupo de líquidos liberales. En otras palabras, como ya sabíamos, los vasopresores periféricos son seguros y claramente forman parte del estándar de atención.
Línea de fondo
El ensayo CLOVERS es un ECA abierto que no demostró ninguna diferencia (ni beneficiosa ni dañina) del uso de una estrategia restrictiva de líquidos sobre una estrategia liberal de líquidos en la hipotensión inducida por sepsis. Haz lo que quieras por ahora, aunque por razones prácticas todavía me inclino por los vasopresores anteriores en la sepsis.
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Referencias
Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre Prevención y Tratamiento Temprano de la Red de Ensayos Clínicos de Lesión Pulmonar Aguda; Shapiro NI, Douglas IS, Brower RG, et al. Manejo temprano restrictivo o liberal de líquidos para la hipotensión inducida por sepsis. N Engl J Med. 21 de enero de 2023. doi: 10.1056/NEJMoa2212663. Epub antes de la impresión. IDPM: 36688507
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