Broomedocs Terapia de Endometriosis

La endometriosis es una enfermedad común que afecta al 10 % de las mujeres en edad reproductiva y provoca dolor pélvico crónico, infertilidad y pérdida significativa de la función. Es probable que la endometriosis esté infradiagnosticada, especialmente en los países de bajos ingresos, donde el acceso a la cirugía laparoscópica y a las imágenes avanzadas es limitado. Incluso una vez que se diagnostica correctamente, el tratamiento de la endometriosis es complicado y, a menudo, no es curativo, lo que deja a muchas mujeres con dolor crónico, infertilidad y requiere cirugías repetidas para mejorar los resultados. La naturaleza de los síntomas significa que muchas mujeres también sufren una importante carga de salud mental como parte de este síndrome. En resumen, esta es una enfermedad que requiere atención e investigación renovadas para mejorar los resultados para tantas mujeres.

Durante los últimos 15 años me he desempeñado como Anestesista realizando labores principalmente en cirugía ginecológica. He visto el sufrimiento y el dolor que puede causar esta enfermedad y la frustración que sienten muchas mujeres con nuestras intervenciones modernas, que a menudo son incompletamente eficaces y tienen efectos secundarios significativos.

El pilar del tratamiento para la endometriosis implica:

  1. Cirugía: es tanto de diagnóstico como permite la extirpación de tejido endometrial ectópico sintomático con el objetivo de disminuir la inflamación, el dolor y mejorar la fertilidad.
  2. Tratamiento hormonal: el uso de varios agentes anticonceptivos para suprimir la menstruación puede limitar la proliferación endometrial. Sin embargo, todos estos vienen con efectos secundarios y obviamente limitan la fertilidad.
  3. Analgesia: el uso de antiinflamatorios y otros analgésicos es parte de la atención sintomática. Estos tienen un efecto limitado y también tienen efectos secundarios. La incidencia de dolor crónico en mujeres con endometriosis es alta y presenta un desafío para pacientes y médicos que intentan aliviar el sufrimiento.
  4. Se han utilizado análogos de la hormona liberadora de gonadotropina para suprimir el eje pituitario y, por lo tanto, eliminar la estimulación del tejido endometrial. Si bien son efectivos para reducir los síntomas, los análogos de GnRH están limitados por el riesgo de inducir síntomas menopáusicos y el riesgo de osteoporosis asociado.

Aquí es donde entran en juego las pruebas SPIRIT. [DOWNLOAD A COPY HERE] El ensayo SPIRIT estudia el uso de una combinación de análogos de GnRH además de dosis bajas de estrógeno/progesterona combinados para mantener los niveles hormonales basales mientras se suprime la estimulación cíclica de los depósitos endometriales.

Entonces, echemos un vistazo a este ensayo (en realidad, dos ensayos) para comprender lo que esto significa para las mujeres con endometriosis en 2022. ¿Por qué dos ensayos? ¡Esa es una buena pregunta! Los autores afirman que se les pidió que realizaran 2 ensayos separados para cumplir con los requisitos reglamentarios a fin de poder autorizar y comercializar este medicamento… así que esencialmente realizaron dos ensayos idénticos simultáneamente. Hubo una pequeña superposición geográfica en algunas de las 219 ubicaciones de los sitios. Curiosamente, el cálculo del tamaño de la muestra para cada ensayo fue tener 200 mujeres en cada brazo, por lo que 600 fueron asignadas al azar. Lo cual lograron… pero… uno se pregunta si hubiera sido mejor ejecutarlo como un gran ensayo. Después de la inevitable pérdida durante el seguimiento, ninguno de los ensayos tuvo suficientes mujeres para cumplir con este cálculo de muestra, pero sumadas, ¡superaron con creces el reclutamiento requerido!

Comenzaremos con una lista de verificación RCT EBM:

Población: Mujeres de 18 a 50 años (premenopáusicas) con endometriosis diagnosticada quirúrgicamente/visualizada directamente en los 10 años anteriores. Se requirió que los participantes tuvieran síntomas moderados o graves en el mes anterior a la asignación al azar según algunas puntuaciones de calificación comunes. Estas mujeres fueron reclutadas de 219 centros de investigación comunitarios y hospitalarios en África, Australasia, Europa, América del Norte y América del Sur. Hubo 638 mujeres asignadas al azar en SPRIT 1 y 623 en SPIRIT 2, un total de 1261 en total.

Las mujeres se sometieron a un mes de terapia con placebo de «inducción» para identificar a los «fuertes respondedores al placebo» y no incluirlos en el ensayo; esto es inusual en ensayos de terapias como esta. En teoría, esto debería hacer que los resultados sean más sólidos, ya que es probable que la probabilidad de respuesta sea menor una vez que este grupo se elimine del ensayo. Ergo, es menos probable que cualquier respuesta detectada sea un placebo…

Intervención: Este fue un ECA triple armado, aleatorizado, doble ciego. Las mujeres fueron asignadas a uno de 3 grupos en una proporción de 1:1:1. Hubo 2 intervenciones diferentes en este ensayo: los investigadores probaron 2 protocolos diferentes: uno con regulolix como monoterapia y luego en combinación, el otro fue una terapia de combinación continua con estrógeno / progesterona.

  1. Continuo terapia combinada de regulolix: relugolix 40 mg una vez al día por vía oral en forma de comprimido en combinación con estradiol 1 mg al día y acetato de noretisterona 0,5 mg por vía oral en forma de cápsula durante 24 semanas.
  2. Terapia de combinación retardada con relugolix: (monoterapia de 40 mg de relugolix durante 12 semanas seguida de una terapia de combinación de relugolix cada una durante 12 semanas. Los investigadores incluyeron este grupo porque querían medir el efecto menopáusico potencial de la monoterapia.

Comparación: Tabletas de placebo idénticas a los medicamentos de prueba y analgésicos según sea necesario. Este fue un ensayo bien ciego en términos del empaque y la presentación de la píldora.

Salir: El resultado primario fue la proporción de «respondedores»: esto se definió mediante la aplicación de una escala de calificación numérica (1 a 10) (en realidad, 2 puntajes NRS, uno para dismenorrea y otro para dolor no menstrual). Así que puede ver que comienza a ser un poco complicado, ya que en realidad tenemos 2 puntajes que se cuentan como resultado principal…

La definición de «respondedor» era complicada. Con los datos reales del ensayo que se utilizan (en un análisis ciego) para llegar a lo que los autores llaman un «umbral de cambio significativo», básicamente, ¿qué tan grande fue la mejora en sus diversas puntuaciones del 1 al 10? Después de algunas trampas estadísticas, obtuvieron una reducción de 2,8/10 de la dismenorrea y una reducción de 2,1/10 del dolor no menstrual. ¿ES esto clínicamente «significativo»? quizás…

Las mujeres que usaron un mayor volumen de analgésicos se consideraron como «no respondedoras» para el análisis.

A las mujeres se les dio un teléfono inteligente con una aplicación que les permitía calificar sus síntomas diariamente en una variedad de escalas, incluida la NRS para dismenorrea, dolor no menstrual, dispareunia y algunas otras métricas de salud global más. ¡Todo esto se vuelve bastante confuso! El plan era tener un registro en tiempo real de los síntomas y el uso de analgésicos para evitar el sesgo de recuerdo, que es un problema en los ensayos con un período de seguimiento de 6 meses.

La comparación de resultados primarios solo se consideró al comparar el grupo de placebo con el grupo de combinación continua. El grupo Regulolix retrasado se comparó como un resultado secundario utilizando las mismas escalas de calificación.

Se siguieron los eventos adversos y todas las mujeres se sometieron a densitometría ósea para comparar los efectos de cada grupo en las puntuaciones de osteoporosis.

RESULTADOS: en forma gráfica aquí están las parcelas de cada ensayo:

Estos gráficos de barras se ven impresionantes y, de manera crucial, los dos senderos SPIRIT son consistentes entre sí. Si hubiera habido una diferencia significativa entre los dos ensayos a pesar del mismo diseño, esto se habría convertido en un dolor de cabeza estadístico y ético para los investigadores y también para los pacientes. Sin embargo, en mi opinión, probablemente podamos juntar ambos ensayos en un solo bloque, ya que su diseño y realización fueron idénticos.

Ahora, el quid de la cuestión: una mirada casual a los gráficos de barras de arriba le dirá que hay un beneficio muy grande para relugolix/hormonas. Analicé los números y tomé como un solo ensayo que hay un aumento de aproximadamente un 45 % en la respuesta para la dismenorrea y un aumento del 21 % para el dolor no menstrual… esos son números impresionantes: ¡logra un NNT de 2 a 5! Sin embargo, ¿qué significa eso realmente en términos de reducción absoluta en las puntuaciones de los síntomas?

La tasa de «respondedores» es realmente solo una línea arbitraria en la arena. Lo que realmente les importa a las mujeres es la reducción de los síntomas. Si observa los puntajes brutos de NRS, verá que la mejora en los síntomas fue de aproximadamente 3/10 para la dismenorrea y 1/10 para el dolor no menstrual. Solo uno de estos cumple con los criterios establecidos en el ensayo como un «cambio significativo» según su propia definición.

Los autores también informaron una diferencia en el resultado secundario del uso de analgésicos opioides. Este es simplemente un resultado secundario y posiblemente constituiría una medida más objetiva de la mejoría del dolor. [it is a messy outcome either way] … sin embargo en ambos SPIRITS encontraron un aumento del 9% y 16% en el número de mujeres que no requerían opiáceos

En términos de efectos adversos, no hubo diferencias importantes con la excepción de que hubo una pérdida significativa de densidad ósea en los grupos de monoterapia (es decir, aquellos con 12 semanas de exposición a relugolix sin estrógeno adicional). Reportan un aumento significativo de los síntomas vasomotores en mujeres en la fase de monoterapia del grupos retrasados. Es molesto que estos datos no se presenten realmente en el artículo y no se calculen intervalos de confianza ni valores de p… ¡así que solo tenemos que confiar en los autores aquí! De cualquier manera, parece que el uso de Monotherpay sin la combinación de hormonas no es tan bueno en general por varias razones: osteoporosis y la inducción de síntomas menopáusicos.

Conclusiones de los autores:

“La terapia de combinación de relugolix una vez al día mejoró significativamente el dolor asociado con la endometriosis y
fue bien tolerado. Esta terapia oral tiene el potencial de abordar la necesidad clínica insatisfecha de tratamiento médico a largo plazo para la endometriosis, reduciendo la necesidad del uso de opioides o el tratamiento quirúrgico repetido”.

Lista de control de calidad:

1. Los pacientes fueron aleatorizados adecuadamente.

2. Se ocultó el proceso de aleatorización.

3. Los pacientes fueron analizados en los grupos a los que fueron aleatorizados.

4. Los pacientes del estudio fueron reclutados consecutivamente (es decir, sin sesgo de selección). NO ES CLARO

5. Los pacientes de ambos grupos fueron similares con respecto a los factores pronósticos.

6. Todos los participantes (pacientes, médicos, evaluadores de resultado) desconocían la asignación del grupo.
– los pacientes fueron cegados en todo momento. Los médicos no estaban cegados para la fase de ejecución inicial

7. Todos los grupos fueron tratados por igual a excepción de la intervención.

8. El seguimiento fue completo (es decir, al menos el 80 % para ambos grupos). SOLO más del 80%

9. Se consideraron todos los resultados importantes para el paciente. Sí, supongo.
10. El efecto del tratamiento fue lo suficientemente grande y preciso para ser clínicamente significativo. PRECISO pero puede ser marginal en términos de “reducción significativa de los síntomas”

MIS CONCLUSIONES

En general, estoy emocionado de ver que se está realizando esta investigación. Es importante que sigamos intentando encontrar terapias seguras y eficaces para esta enfermedad. La endometriosis es común y la carga que supone para las mujeres jóvenes, por lo demás sanas, es enorme.

Esto se considerará como una(s) prueba(s) positiva(s) y parece que la meta de SPIRIT 1 y 2 se logrará en base a los números. No creo que sea una panacea: el tamaño del efecto es más modesto de lo que el gráfico principal nos haría creer. Una pequeña reducción en el dolor y tal vez menos uso de analgésicos es cómo vendería esto.

Cabe señalar que aquí solo se ha estudiado la combinación o relugolix con estrógeno/noritisterona. El uso de monoterapia con relugolix no es un resultado primario y parece tener más efectos adversos.

También tenga en cuenta que este es un ensayo de 24 semanas de una enfermedad crónica. Todavía no conocemos los daños o beneficios a largo plazo de este medicamento. Hay un brazo de extensión de 80 semanas en curso de esta prueba que aún está en curso… así que, como dicen, observen este espacio.

Entonces, si yo fuera médico de cabecera o ginecólogo y una mujer con endometriosis moderada-grave me preguntara acerca de este medicamento, diría:

Tomar la fórmula combinada hasta por 6 meses puede brindarle una mejoría modesta en la dismenorrea y tal vez una mejoría menor en el dolor de fondo crónico. Todavía no sabemos qué sucederá cuando deje de tomar este medicamento. Sin embargo, si está interesado en probarlo, creo que sería razonable durante un período de tiempo con un plan para evaluar su propia respuesta a este medicamento”.

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